Biorama / Molekulare Diagnostik
 
Erbkrankheiten / Chromosomenaberrationen 


Eine Abweichung in der Struktur oder Anzahl der Chromosomen wird als Chromosomenaberration bezeichnet. Der männliche Karyotyp ist (46,XY), der weibliche (46,XX). Beim Down-Syndrom (Trisomie 21) liegt das Chromosom 21 dreimal vor, der Karyotyp ist daher (47,XX + 21).

 
Abweichungen in der Anzahl: Aneuploidie 

Chromosomenveränderungen:

  • zusätzliche Chromosomen: z.B. Trisomie
  • fehlende Chromosomen: Monosomie
  • Deletion: Verluste von Chromosomenteilen
  • Translokation: Austausch zwischen nicht-homologen Chromosomen
  • fragile Stellen mit Bruchgefahr

 
Abweichungen in der Struktur 

Deletionen 
Deletionen sind Stückverluste von Chromosomen.

Translokationen 
Bei der Meiose treten sporadisch Translokationen auf. Darunter versteht man die Umlagerung grösserer Abschnitte eines Chromosoms auf ein anderes. Die Translokation entsteht durch Brüche von Chromosomen. Die Fragmente lagern sich an der Bruchstelle eines anderen, nicht homologen Chromosoms an. Liegt die Bruchstelle innerhalb eines Gens, so kann dessen Funktion gestört und damit eine Krankheit ausgelöst werden.

Abb. 1: Chromosomenaberration bei der chronisch myeloischen Leukämie: Reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22, kurz als  t(9;22)(q34;q11) dargestellt. 

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Def:
Änderungen in der Basensequenz der DNA (Mutationen) können quantitative oder qualitative Änderungen der Genprodukte (Proteine) zur Folge haben. Diese Mutationen können die Ursache von Erbkrankheiten oder Tumoren sein, aber auch einfach zu sogenannten Normvarianten ohne Krankheitsbild (Polymorphismen) führen. Man kennt heute über 500 Erbkrankheiten des Menschen, die auf der rezessiven Mutation eines einzelnen Gens beruhen. Bei Genträgern, die neben dem mutierten, “pathologischen” Gen auf dem homologen Chromosom noch ein normales, gesundes Gen besitzen, sind diese Erbkrankheiten am äusseren Erscheinungsbild (Phänotyp) nicht erkennbar. Erwartet ein Paar heterozygoter Genträger ein Kind, so besteht eine Wahrscheinlichkeit von je 1:4, dass das Kind homozygot gesund oder homozygot krank und von 1:2, dass es wie seine Eltern ebenfalls ein heterozygoter Genträger ist.

Oft genügt die Schädigung eines oder mehrerer Gene allein nicht zum Ausbruch der Krankheit, sondern es braucht dazu noch zusätzliche Faktoren wie z.B. Essgewohnheiten.

Genetisch bedingte Erkrankungen:

  • Sichelzellanämie: sichelförmig deformierte Erythrozyten
  • Thalassämien: Störung in der Bildung des Hämoglobins
  • Zytische Fibrose (Mukoviszidose):
  • Muskeldystrophie: X-chromosomal vererbte Krankheit, die zur Degeneration von Muskelzellen führt.
  • Alzheimer Krankheit: Schwund von Gehirnzellen
  • Huntington’s Chorea (Veitstanz): autosomal dominant vererbte Erkrankung, deren Symptome meist erst im Erwachsenenalter auftreten. Typisch sind Verhaltensänderungen wie Reizbarkeit oder plötzliche agressive Ausbrüche.
  • alpha-1-Antitrypsin-Mangel: autosomal kodominante Vererbung, z.Z. 23 Allele auf Chromosomen 14 bekannt.
  • Phenylketonurie
  • Hämophilie A: das klinische Erscheinungsbild des Mangels an Gerinnungsfaktor 8 ist sehr unterschiedlich. X-chromosomale, rezessive Vererbung.

Trisomie 21 (Down Syndrom) 
Mit einer Häufigkeit von 1,3 auf 1000 Geburten ist die Trisomie 21 die häufigste autosomale Chromosomenaberration.

Die Betroffenen sind geistig retardiert und zeigen charakteristische morphologische Eigentümlichkeiten wie breites, flaches Gesicht, Hautfalte im medialen Augenwinkel, vergrösserte Zunge, Einwärtsschielen, eine einzige Handfurche.

Für eine 20-jährige Mutter ist das Risiko ca. 1 : 2000, mit 30 Jahren 1 : 1000 und mit 40 Jahren 1 : 100 ein Kind mit Trisomie 21 zur Welt zu bringen.

Häufige gonosomale Aberrationen sind das Klinefelter- (47,XXY), das Turner- (45,X0), das Triplo-X (47,XXX) und das XYY-Syndrom (47,XYY).

3350 monogene Erkrankungen sind beschrieben.

Die zystische Fibrose hat eine Inzidenz von 1 : 2000 bis 1 : 1600. Das Gen ist auf dem Chromosom 7.

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11.03.2000 /hpk